Le village de Mayo fut nommé en l’honneur d’Alfred H. Mayo, un acrobate de cirque du Maine. Il devint l’un des partenaires de LeRoy "Jack" Napoleon McQuesten, qui faisait du commerce entre l’est de l’Alaska, le fleuve Yukon et la rivière Stewart avant la ruée vers l’or.

La découverte d’or dans la rivière Stewart en 1883 transforma la région en point névralgique de la prospection à ses tout débuts. Bien que Mayo ait joué un rôle dans la légendaire ruée vers l’or du Yukon, c’est l’important filon de minerai argentifère à proximité qui amena la prospérité dans le village. Durant la crise économique des années 1920 et 1930, l’argent contribua à consolider l’économie du Yukon. Située au confluent des rivières Stewart et Mayo, Mayo devint également une plaque tournante du transport au cœur du Yukon.

Premières nations de la région de Mayo

La nation des Tutchone du Nord de la région de la rivière Stewart, les Nacho Nyak Dun, habitaient à une certaine époque un vaste territoire allant de Fort Selkirk à Fort McPherson. (Gold and Galena, page 5). Leur économie était fondée sur la pêche, la chasse et le piégeage. En 1904, un an après la fondation du village de Mayo, plusieurs vinrent s’établir à l’embouchure de la rivière Mayo, où ils sont demeurés jusqu’en 1915. Cette année-là, ils sont allés s’établir en aval, près de la mission et de l’école établies par le ministre anglican autochtone, Julius Kendi. En 1958, les Nacho Nyak Dun quittèrent cet endroit, le "Vieux village", pour retourner à Mayo.